Epigraph Vol. 23 Issue 3, Fall 2021

Medicamentos anticonvulsivos para las epilepsias recién diagnosticadas: ¿cuál?

Por Nancy Volkers, oficial de comunicaciones de la ILAE

Traducido por Sebastián Ortiz de la Rosa

Seleccionar un medicamento para una epilepsia de reciente aparición es un problema para el cual no hay mucha orientación. El segundo estudio de fármacos antiepilépticos clásicos y nuevos (SANAD II) es un estudio de fase IV de tipo abierto que comparó los medicamentos anticonvulsivos (ASM) en cuanto a su eficacia y efectos adversos, en epilepsias focales,  generalizadas y en las no clasificadas. 

Los resultados, publicados en abril de 2021, mostraron que las personas con epilepsia focal que tomaban lamotrigina tenían un tiempo de remisión de 12 meses más corto que las que tomaban levetiracetam o zonisamida. En personas con epilepsia generalizada o no clasificada, el valproato fue más eficaz que el levetiracetam. Como su predecesor SANAD I, SANAD II fue aleatorizado pero no cegado.

Headshot of Dr. Tony Marson
Dr. Tony Marson (UK)

“Los estudios SANAD son ensayos clínicos pragmáticos que intentan informar la toma de decisiones clínicas cotidianas”, dijo Tony Marson, profesor de neurología en la Universidad de Liverpool y primer autor de los artículos más recientes, que se publicaron en The Lancet en abril de 2021.

Epilepsias generalizadas

SANAD II es el primer ensayo aleatorizado que compara levetiracetam y valproato para las epilepsias generalizadas (o no clasificadas) recién diagnosticadas. La publicación está disponible en acceso gratuito.

En el momento en que se diseñó el ensayo, se recomendaba el valproato como tratamiento de primera línea para las epilepsias generalizadas, pero la base de pruebas para esta recomendación era escasa. Los resultados de SANAD I habían demostrado que el valproato era más eficaz que el topiramato, pero otros estudios han mostrado resultados mixtos.

SANAD II comparó valproato con levetiracetam y encontró que levetiracetam era inferior al valproato en:

  • Tiempo hasta la remisión de 12 meses (resultado primario)
  • Tiempo hasta el fracaso del tratamiento
  • Remisión de dos años
  • Primera convulsión posterior al inicio del tratamiento
  • Rentabilidad

“Creo que todos sabíamos que el levetiracetam era menos eficaz que el valproato”, dijo Marson. “Pero no había ninguna buena evidencia en ese sentido, por lo que era muy importante poder documentar eso”.

A los dos años de seguimiento, hubo una diferencia general del 15% (IC del 95%: 6% -23%) en la tasa de fracaso del tratamiento con levetiracetam en comparación con valproato debido a efectos adversos o falta de control de las convulsiones. El valproato tuvo tasas más bajas de fracaso debido a un control inadecuado de las convulsiones. Ambos fármacos tuvieron tasas similares de fracaso debido a reacciones adversas.

Los análisis de calidad de vida (QoL) no mostraron diferencias entre los dos medicamentos, aunque el documento dijo que la tasa de devolución de los cuestionarios de QoL fue “decepcionantemente baja”.

SANAD II in generalized epilepsies: Time to 12-month remission (post hoc subgroup analysis).

Absence epilepsy: HR valproate vs. levetiracetam* - 0.90; 95% confidence interval - 0.60 – 1.35
Other generalized epilepsy: HR valproate vs. levetiracetam* - 1.55; 95% confidence interval - 1.14 – 2.11
Unclassified epilepsy: HR valproate vs. levetiracetam* - 1.07; 95% confidence interval - 0.69 – 1.67.

*HR >1.0 favors valproate. Adapted from Web figure 2, Marson et al. (2021): https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00246-4/

Análisis de subgrupos: epilepsias generalizadas

El análisis de subgrupos mostró que el tiempo hasta la remisión de 12 meses fue similar para ambos ASM en personas con epilepsia de ausencia y epilepsia no clasificada.

Debido a que las crisis de ausencia tienden a ocurrir con frecuencia, las personas con crisis de ausencia no estaban necesariamente en desventaja al comenzar con levetiracetam, anotó Marson.

“Ya sea que comience con valproato o levetiracetam, se puede ver muy rápidamente si el medicamento está funcionando o no, y luego hacer que la persona reciba otro tratamiento si es necesario”.

Para otras epilepsias generalizadas, el valproato tiene una ventaja sobre el levetiracetam.

“Las personas de este grupo, que tienen convulsiones tónico-clónicas, tienen convulsiones relativamente poco frecuentes, para empezar, por lo que llevará más tiempo darse cuenta de que su tratamiento está fallando”, dijo Marson. “Y luego llevará más tiempo encontrar un tratamiento que los beneficie”.

SANAD II in generalized epilepsies: Adverse reactions affecting at least 5% of either patient group

Adverse reaction*: Valproate events, Levetiracetam events, Valproate patients (%) (n=257), Levetiracetam patients (%) (n=258).

Weight increased: 27, 8, 26 (10.1%), 8 (3.1%).
Fatigue: 16, 16, 14 (5.4%), 15 (5.8%).
Abnormal behavior: 8, 21, 8 (3.1%), 18 (7.0%).
Aggression: 9, 14 , 9 (3.5%), 13 (5.0%).
Headache: 10, 9, 10 (3.9%), 8 (3.1%).
Increased appetite: 14, 4, 14 (5.4%), 4 (1.6%).

*Adverse reactions affecting at least 5% of either patient group, by MedDRA preferred term. Adapted from Web Table 5, Marson et al. (2021): https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00246-4/

Recomendaciones

Los autores del estudio recomiendan el valproato para hombres con epilepsias generalizadas y señalan que la etosuximida es una alternativa para las epilepsias de ausencia, pero no para otros tipos de convulsiones.

Debido a que el valproato puede dañar al feto, los autores fomentan “un mayor debate para informar la práctica y la política sobre cómo evitar el tratamiento más eficaz para minimizar el riesgo potencial de daño en embarazos futuros”.

Preocupaciones sobre el valproato

En marzo de 2018, un organismo regulador que representa a los Estados miembros de la Unión Europea (UE), así como a Islandia, Liechtenstein y Noruega, aprobó nuevas medidas para evitar la exposición fetal al valproato. Los medicamentos que contienen valproato fueron prohibidos para tratar la migraña y el trastorno bipolar. También fueron prohibidos para el tratamiento de la epilepsia “a menos que no haya otro tratamiento eficaz disponible”.

Antes de tomar valproato, una mujer en edad fértil debe completar un nuevo programa de prevención del embarazo que le asegure estar plenamente consciente de los riesgos. Las medidas fueron propuestas por la Agencia Europea de Medicamentos en febrero de 2018.

Para las mujeres, los resultados de SANAD II complican la toma de decisiones. “Los resultados muestran que las mujeres en edad fértil están en desventaja al no recibir valproato para controlar sus convulsiones”, dijo Marson, “pero obviamente el levetiracetam es un tratamiento más seguro si están pensando en un embarazo”.

Enigma del tratamiento

“No se trata a las mujeres jóvenes con valproato”, dijo Martin Brodie, director de la Unidad de Epilepsia en la Enfermería Occidental de Glasgow, que no participó en SANAD II. “Sí, el estudio mostró que el valproato era mejor que el levetiracetam, pero no mucho, y no hay forma de tratar a las mujeres con un medicamento que podría dañar a su bebé”.

Martin Brodie
Dr. Martin Brodie (UK)

“Mi experiencia en la práctica clínica es que la mayoría de las mujeres eligen una alternativa al valproato”, dijo Marson. “El desafío es, ¿y si eso falla? Y esa sigue siendo una pregunta difícil “.

En 2018, Marson y otros publicaron un estudio utilizando experimentos de elección a discreción de los participantes, un modelo económico diseñado para aclarar las preferencias de las personas dados ciertos beneficios y riesgos. El estudio encontró que las mujeres aceptarían una reducción del 5% en las posibilidades de que sus epilepsias estén controladas si eso significara una reducción del 1% en las posibilidades de malformación fetal.

Los resultados destacan la necesidad de más opciones terapéuticas para la epilepsia generalizada y no clasificada, para minimizar las decisiones difíciles y evitar escenarios que podrían causar daño, como una mujer joven que había estado libre de convulsiones con una modesta dosis de valproato pero dejó de tomarla cuando se enteró. sobre los riesgos fetales. Otros medicamentos no funcionaron.

“Nadie pudo convencerla de que volviera a tomar valproato”, dijo Brodie. “Tenía 22 años cuando murió de SUDEP”.

Epilepsias focales

Los participantes de SANAD II con epilepsias focales se asignaron al azar para comenzar con zonisamida, lamotrigina o levetiracetam. El criterio de valoración principal fue el tiempo transcurrido hasta la remisión de 12 meses: ¿cuánto tiempo una persona tomó el medicamento antes de estar libre de convulsiones durante 12 meses consecutivos?

La lamotrigina fue más eficaz con el menor tiempo hasta la remisión de 12 meses y significativamente menos reacciones adversas (33%, frente a 44% para levetiracetam y 45% para zonisamida). También se encontró que la lamotrigina es más costo-efectivo. La publicación está disponible en acceso gratuito.

SANAD II in focal epilepsies: Selected outcome measure analysis

Measure: Lamotrigine vs levetiracetam HR (97.5% CI), Lamotrigine vs zonisamide HR (97.5% CI).
Time to 12-month remission*: 1.32 (1.05 – 1.66), 1.37 (1.08 – 1.73).
Time to 24-month remission:1.04 (0.81 – 1.33), 0.96 (0.75 – 1.23).
Time to first seizure	1.07: (0.89 – 1.29), 1.04 (0.86 – 1.25).
Time to treatment failure for unacceptable adverse reaction: 0.53 (0.35 – 0.79), 0.37 (0.25 – 0.55).
Time to treatment failure for inadequate seizure control: 0.67 (0.45 – 1.01), 0.75 (0.50 – 1.15).

*Primary outcome; per-protocol analysis.  Data from Marson et al. (2021): https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00247-6/fulltext

Foco en lamotrigina

Headshot of Dr. Marian Galovic
Dr. Marian Galovic (Switzerland)

“Los resultados de los estudios SANAD II me sorprendieron un poco, en particular el hecho de que el levetiracetam no resultó ser el 'ganador'“, dijo Marian Galovic, jefa de la unidad de epilepsia del Hospital Universitario de Zúrich, quién no participó en el estudio. “Muchos de mis colegas de neurología que no son expertos en epilepsia lo utilizan como medicamento de referencia porque es fácil de usar, no tiene interacciones complicadas y la dosificación es sencilla”.

“En mi opinión, el impacto del estudio fue reforzar el valor de la lamotrigina, que quizás no sea tan apreciado”, dijo Emilio Perucca, profesor adjunto en el Departamento de Neurociencia de la Universidad de Monash, Melbourne, Australia. “La lamotrigina es un fármaco valioso, principalmente debido a su perfil de tolerabilidad”.

La titulación gradual requerida para comenzar con lamotrigina ha sido un problema para muchos prescriptores.

Emilio Perucca
Dr. Emilio Perucca (Australia)

“La mayoría de las personas siguen siendo prescritas con levetiracetam por neurólogos generales en nuestro hospital”, dijo Galovic. “Probablemente porque están acostumbrados y quieren hacer algo rápido. En el departamento de emergencia, mi experiencia es que usan levetiracetam porque sienten que necesitan hacer algo de inmediato “. No hubo evidencia de SANAD II de que el período de titulación de lamotrigina haya dado lugar a resultados desfavorables.

La facilidad de uso del levetiracetam probablemente mejora su eficacia, dijo Brodie. “Un medicamento que es fácil de usar, como el levetiracetam, se ve mejor [en los datos] que un medicamento como la fenitoína, que hay que saber cómo usar”, dijo. “Y si no sabe cómo usar el medicamento, no se obtienen buenos resultados”.

Los efectos secundarios importan

Aunque es una opción frecuente para el tratamiento de primera línea de la epilepsia focal, el levetiracetam puede tener efectos adversos tanto psiquiátricos cómo conductuales. Estos no se identificaron en los primeros estudios; Sin embargo, el estudio SANAD II muestra una medida de calidad de vida notablemente más baja para las personas que toman levetiracetam para la epilepsia focal.

“Cuando busca un beneficio, sabe lo que está buscando, pero cuando busca un daño, si solo busca los efectos adversos tradicionales, puede pasar por alto cosas”, dijo Marson. “Como grupo de neurología, inicialmente no habíamos estado buscando activamente los efectos secundarios psiquiátricos [del levetiracetam] y realmente no estábamos detectando el impacto de este en la calidad de vida de las personas”.

La evaluación de la calidad de vida fue importante, dijo Galovic. “Les digo a nuestros pacientes que queremos que estén libres de convulsiones, pero también queremos darles un medicamento que puedan tolerar excelentemente”, dijo. “No quiero darles un medicamento que los libere de las convulsiones, pero que empeore su calidad de vida”.

Elegir un medicamento anticonvulsivo requiere más que datos, dijo Brodie. “Estamos tratando al paciente, no a la epilepsia”, dijo. “El hecho de que un medicamento funcione mejor que el otro no significa que nunca use el otro medicamento”.

SANAD II in focal epilepsies: Adult Quality of Life (QoL) analysis QoL variable: Patients included in analysis; Treatment effect estimate (LTG vs LEV); 95% confidence interval; P value; Treatment effect estimate (LTG vs ZON); 95% confidence interval; P value. Adverse events profile: 405; -1.39; -3.14, 0.36; 0.118; -0.89; -2.67, 0.89; 0.327. Anxiety: 406; -1.33; -2.03, -0.64; <0.001; -0.22; -0.93, 0.49; 0.544. Depression: 406; -1.20; -1.83, -0.56; <0.001; -0.80; -1.45, -0.15; 0.015. Mastery: 364; 0.36; -0.19, 0.91; 0.199; 0.32; -0.25, 0.89; 0.276. Stigma: 365; -0.50; -0.96, -0.05; 0.031; 0.01; -0.46, 0.48; 0.967. Impact: 362; 1.86; 0.73, 3.00; 0.001; 1.82; 0.65, 2.99; 0.002. Overall QoL: 358; -0.52; -0.77, -0.26; <0.001; -0.41; -0.67, -0.15; 0.002. Negative treatment effects favor lamotrigine in all categories except Mastery and Impact, where positive estimates favor lamotrigine. LTG = lamotrigine; LEV = levetiracetam; ZON = zonisamide.
Naluca Mwendaweli
Dr. Naluca Mwendaweli (Zambia)

Países de menores recursos

Con lamotrigina y el levetiracetam disponibles en forma genérica, ¿los resultados de SANAD II tienen implicaciones importantes para las regiones de bajos ingresos del mundo?

Headshot of Melody Asukile
Dr. Melody Asukile (Zambia)

En Zambia, los medicamentos disponibles públicamente son limitados, generalmente carbamazepina y fenobarbital, dijo Melody Asukile, neuróloga del Ministerio de Salud de Zambia. “Para los pacientes que pueden pagarlo, podemos recomendar levetiracetam, que es relativamente más asequible que otros medicamentos”, dijo.

“Enfrentamos grandes desafíos con el acceso a medicamentos anticonvulsivos”, dijo Naluca Mwendaweli, médica del University Teaching Hospital, Lusaka. “La lamotrigina puede estar disponible, pero los pacientes tienen que comprarla y el costo está fuera del alcance de la situación financiera de la mayoría de las personas.

Pakistán tiene valproato y levetiracetam genéricos y de marca, así como lacosamida y zonisamida genéricas, dijo Zarine Mogal, neuróloga consultora del Centro Nacional de Epilepsia de Karachi. En general, se prefiere la carbamazepina como tratamiento de primera línea para las epilepsias focales, seguida del levetiracetam y el valproato, dijo.

En Vietnam, tanto la lamotrigina como el levetiracetam están disponibles y forman parte del sistema de seguro nacional para la epilepsia, dijo Minh-An Thuy Le, neurólogo y miembro de la facultad de la Universidad de Medicina y Farmacia de la ciudad de Ho Chi Minh. Sin embargo, dijo que el levetiracetam se distribuye más ampliamente y, por lo tanto, en general es más fácil de obtener que la lamotrigina.

Headshot of Dr. Minh-An Thuy Le
Dr. Minh-An Thuy Le (Vietnam)

Por qué SANAD

El primer conjunto de estudios SANAD, publicado en 2007, encontró que el valproato era más eficaz que la lamotrigina o el topiramato para las convulsiones generalizadas, y que la lamotrigina era una alternativa rentable a la carbamazepina.

Los estudios SANAD prueban medicamentos ya aprobados como monoterapia. Los pacientes se asignan al azar al fármaco que están recibiendo, pero tanto el paciente como el médico conocen el fármaco que se está administrando.

“Cuando un médico no está ciego, las decisiones clínicas están influenciadas por el conocimiento del medicamento que está administrando y eso puede distorsionar los resultados”, dijo Perucca. “Por ejemplo, si veo una erupción cutánea menor en un paciente que sé que está tomando lamotrigina, puedo suspender el medicamento. Pero si sé que están tomando levetiracetam, puedo esperar y ver si desaparece o atribuirlo a otra cosa”.

Zarine Mogal
Dr. Zarine Mogal (Pakistan)

Marson reconoce que los ensayos regulatorios nunca deben ser desenmascarados. “Pero si deseamos responder a la pregunta, '¿Funciona este tratamiento en el mundo real y cómo se compara con otros tratamientos?', Debe hacer algunos compromisos en el diseño”, dijo. “Se pierde algo de validez interna para mejorar la validez externa”.

Marson señaló que en SANAD II, aproximadamente la mitad de los participantes dejaron su medicación inicial y se les dio una diferente. “Si va a tomar una decisión sobre qué hacer a continuación en esos casos, debe saber qué se les dio inicialmente”, dijo. “Y si ciegas un ensayo que involucra valproato, no puedes reclutar a la mayoría de las mujeres en edad fértil porque necesitan saber lo que están tomando para poder tomar decisiones sobre anticoncepción. Tan pronto como ciega un ensayo como este, comienza a diseñar un estudio que no informa ni refleja la práctica clínica”.