Epigraph Vol. 25 Issue 2, Spring 2023

Tratamiento inadecuado de primera línea para el estado epiléptico: el problema y las soluciones

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Por Nancy Volkers, oficial de comunicaciones de ILAE

Traducido por Jaime Carrizosa, coordinador del Colegio de traductores de español

Una benzodiazepina es el tratamiento de primera línea de elección para el estado epiléptico. Las pautas de la Sociedad de Cuidados Neurocríticos (2012) y  la Sociedad Americana de Epilepsia (2016)  recomiendan los tipos de medicamentos, las dosis y los medios de administración. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que no siempre se administran las benzodiazepinas, y cuando se prescriben, la dosis es casi siempre demasiado baja.

Dos análisis recientes de los datos del Ensayo de Tratamiento del Estado Epiléptico Establecido (ESETT) encontraron que menos de un tercio de los pacientes recibieron una primera dosis de benzodiazepinas que cumplieron con las recomendaciones mínimas de las directrices.

ESETT comparó levetiracetam, fosfenitoína y valproato como tratamientos de segunda línea para el estado epiléptico. Como parte del análisis, los investigadores revisaron el momento y la dosis de las benzodiazepinas de primera línea, que recibieron los participantes del estudio.

ESETT dosis de benzodiazepinas (n=1,170)

La mayoría de las dosis son demasiado bajas

El tratamiento de primera línea no formaba parte del protocolo ESETT; las benzodiazepinas fueron administradas de acuerdo a los estándares locales de atención por los cuidadores, el personal de respuesta a emergencias o el personal del departamento de emergencias. Sin embargo, las mejores prácticas basadas en las guías de AES fueron parte de la capacitación del estudio.

Como parte de un análisis provisional para ESETT, los investigadores del ensayo también revisaron los datos preliminares de dosificación de benzodiazepinas. Ese análisis, publicado en 2019, encontró que sólo el 29.8% de las primeras dosis cumplieron con las recomendaciones de la guía AES.

Los investigadores de ESETT volvieron a enfatizar las pautas y la base de evidencia con los sitios participantes y proporcionaron capacitación y educación adicionales.  Se encontró que la intervención no tuvo un efecto significativo: entre todas las primeras dosis administradas a los participantes de ESETT, sólo el 32,4% cumplió con las recomendaciones mínimas.

Las pautas recomiendan una o dos dosis de tratamiento de primera línea, dependiendo del medicamento elegido. Los participantes de ESETT recibieron múltiples dosis más pequeñas de benzodiazepinas, hasta nueve, y la mayoría recibió dos o tres. A pesar de las dosis múltiples, el 17% de las personas que recibieron tratamiento de primera línea nunca recibieron una dosis acumulativa adecuada.

Demasiado poco, demasiado tarde

Headshot of Abhishek Sathe
Abhishek Sathe

"A medida que avanza el estado (epiléptico), se vuelve más difícil de tratar", dijo Abhishek Sathe, primer autor de las publicaciones de 2019 y 2021, y actualmente farmacólogo clínico senior en Gilead Sciences. "La mayoría de los adultos recibieron el equivalente a 2 mg de lorazepam, que es básicamente la mitad de la dosis. Luego recibieron otra media dosis más tarde, cuando la convulsión no se detuvo. Puede haber habido 4 mg administrados en total, pero no se administró como una dosis completa, como establecen las directrices, y esa puede ser una de las razones por lo  que estas personas continuaron en el estado epiléptico".

Los análisis ESETT revelaron patrones distintos para la administración de la primera opción de benzodiazepinas en cuanto al tipo y a la dosificación:

  • Diazepam: el 85,9% de las primeras dosis cumplieron con las pautas. El diazepam fue administrado con mayor frecuencia por los cuidadores; el 71% de las dosificaciones de diazepam se administraron antes de la llegada de los servicios de emergencia.
  • Midazolam: el 18,9% de las primeras dosis cumplieron las pautas. Dos tercios de las dosis de midazolam fueron administradas por personal de servicios médicos de emergencia, antes de la llegada al hospital.
  • Lorazepam: 24,1% de las primeras dosis cumplieron con las pautas. Casi todas las dosis de lorazepam (91%) se administraron en el departamento de emergencias.

"Lo que me sorprendió fue que los tratamientos en el hogar, realizados por miembros de la familia, cumplieron con las pautas en la mayoría de los casos, mientras que los profesionales de la salud capacitados optaron por usar dosis más bajas que las recomendadas", dijo James Cloyd, PharmD, autor principal de las publicaciones de 2019 y 2021, quien además señaló que los tratamientos para uso doméstico tienen dosis fijas y son relativamente fáciles de administrar.

Primeras dosis recomendadas según las pautas NCS 2013 y AES 2016. Datos de Sathe AG et al. Epilepsia. 2021 Mar;62(3):795-806.

Benzodiazepina

% que recibe la primera dosis recomendada

Peso > dosis máxima

% que recibe la primera dosis recomendada

Peso < dosis máxima

% que recibe al menos el 80% de la primera dosis recomendada

Todos los pesos combinados

Diazepam 41.6% 93.9% 89%
Midazolam 17.9% 20.3% 23%
Lorazepam 13.3% 46.0% 33%

ESETT no es el primer análisis que encuentra una dosis insuficiente persistente de benzodiazepinas en el tratamiento del estado epiléptico. Otros estudios han mostrado patrones similares. Algunos han encontrado asociaciones entre el tratamiento inadecuado con benzodiazepinas y la progresión al estado epiléptico refractario, así como un peor resultado clínico en general.

Algunos estudios no encuentran asociación entre la dosis adecuada de benzodiazepinas y el resultado clínico, aunque otras variables, como la etiología, el tiempo hasta el tratamiento de primera línea y el tiempo hasta el tratamiento de segunda línea, también desempeñan un papel importante en los resultados.

¿Por qué persiste la subdosificación?

"Siempre ha existido la preocupación de que las benzodiazepinas puedan ser dañinas. Las directrices establecen claramente administrar una dosis completa utilizando la vía de administración correcta y, en algunos casos, una dosis adicional. Hay evidencia de que esto no es un problema de seguridad", dijo Cloyd. Cloyd es profesor en el Departamento de Farmacología Experimental y Clínica de la Universidad de Minnesota, así como director del Centro de Investigación de Medicamentos Huérfanos de la Universidad.

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Jim Cloyd

La preocupación por la depresión respiratoria puede promover algunos patrones de uso de dosis bajas, dijo Sathe. Sin embargo, la investigación no ha demostrado que las dosis recomendadas por las guías de benzodiazepinas estén asociadas con un aumento de los problemas respiratorios en pacientes con estado epiléptico.

"El estado epiléptico en sí mismo puede conducir a la depresión respiratoria", dijo. "Las directrices establecen claramente administrar una dosis completa utilizando la vía correcta de administración y, en algunos casos, una dosis adicional. Hay evidencia de que esta conducta, no es un problema de seguridad".

La evidencia incluye un estudio del 2001 que comparó diazepam, lorazepam y placebo para el tratamiento prehospitalario del estado epiléptico. El estudio encontró tasas similares de complicaciones respiratorias y circulatorias entre los tres grupos, teniendo el grupo placebo la tendencia más alta (10,3% diazepam, 10,6% lorazepam, 22,5% placebo, p = 0,08).

Un estudio de 2020 de midazolam para el tratamiento prehospitalario del estado epiléptico en adultos encontró que, aunque ningún paciente recibió una dosis recomendada por las directrices, las dosis más altas no se asociaron con un mayor riesgo de problemas respiratorios. De hecho, las dosis más altas se asociaron con una ligera reducción en el riesgo de necesitar asistencia respiratoria (OR 0.9; IC 95% 0.8-1.0).

Conocimiento de las directrices

Medic One Pediatric Cards
Medic One Pediatric Cards

Cloyd dijo que la brecha entre la liberación de la guía y la aceptación clínica no es sorprendente, dado que puede tomar hasta 10 años para que se implemente una guía. "Las directrices son buenas, pero es necesario publicitarlas ampliamente si se quiere ver un aumento en el uso", dijo. "La educación profesional a través de grandes rondas en sociedades médicas, agencias [de servicios médicos de emergencia] (SME), enfermeras de emergencias".

Un estudio de JAMA de 2019 realizado en California encontró que solo 2 de los 33 sistemas de SME siguieron las pautas basadas en la evidencia para el tratamiento del estado epiléptico, aunque 17 de los 33 habían revisado sus protocolos después de la publicación de las pautas de la AES (American Epilepsy Society) en 2016.

El midazolam fue el tratamiento preferido en los protocolos de SME de California, y el midazolam intramuscular se incluyó en 32 protocolos. Sin embargo, solo dos (2) protocolos proporcionaron las recomendaciones de dosis correctas; los otros 30 protocolos proporcionaron dosis más bajas. Dieciséis protocolos también incluyeron midazolam intraóseo como una opción, posiblemente debido a recomendaciones pediátricas publicadas anteriormente.

"Los protocolos de SME deben actualizarse y alinearse con las pautas", dijo Sathe. "La capacitación de actualización para el personal de SME también podría ser útil".

Colaboración

En un comentario de Nicolas Gaspard se revisó un estudio de 2020 sobre los registros de una agencia de SME en los Estados Unidos. El estudio analizó a todos los pacientes adultos tratados por estado epiléptico durante un período de cinco años (enero de 2013 a enero de 2018). El midazolam fue la única benzodiazepina disponible.

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Lindsey Morgan

Entre 2.494 casos, el 38% no recibió midazolam. Del 62% que recibió midazolam, ninguno recibió la dosis correcta. Las vías de administración más comunes fueron intranasal (47,0%), intravenosa (38,3%), intramuscular (14%, como se recomienda en las guías) y un 1% recibió el medicamento por vía intraósea.

Gaspard escribió: "Nosotros, como neurólogos y epileptólogos, rara vez estamos directamente involucrados en el manejo del estado epiléptico temprano. Pero debe estar entre nuestras prioridades difundir la evidencia disponible y colaborar con las agencias de SME, los médicos de emergencias y cuidados críticos para desarrollar e implementar protocolos locales basados en pautas nacionales e internacionales, así como programas de mejora de la calidad. La evidencia y las pautas por sí mismas no serán suficientes".

Una asociación hospital-SME

Investigadores del Hospital de Niños de Seattle (EE.UU.) están trabajando con agencias de SME para mejorar la precisión de la dosificación pediátrica basada en el peso en situaciones urgentes. Los médicos y los directores médicos de SME colaboraron en la creación de tarjetas de dosificación codificadas por colores basadas en la longitud de Medic One Pediatric (MOPed), que se basan en  los rangos de longitud de la cinta Broselow.

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Jennifer Keene

"La intervención inicial de la tarjeta de dosificación estandarizada se creó para los diagnósticos pediátricos más frecuentes encontrados en SME", dijo Lindsey Morgan, autora principal del estudio. "La atención se centró en disminuir la carga cognitiva para el personal de SME y aumentar la velocidad y la precisión para la administración de medicamentos".

El personal de SME recibió capacitación sobre cómo usar las tarjetas MOPed. En una encuesta de seguimiento, el 97% informó que las tarjetas eran su principal referencia para los cálculos de las dosis pediátricas.

Un análisis de 2022 en Pediatric Neurology encontró que las tarjetas MOPed y la capacitación aumentaron la dosificación precisa de benzodiazepinas, pasando del 48% en el año anterior al 94% en el año siguiente después de la implementación de las tarjeas y de la capacitación.

Desde la publicación del estudio, se están llevando a cabo otras medidas de mejora de la calidad, dijo la primera autora Jennifer Keene. "El levetiracetam se ha puesto a disposición de los equipos de SME en el condado, y continuamos trabajando para mejorar la comunicación para agilizar el cuidado de los niños a medida que pasan de la atención de SME al departamento de emergencias", dijo.