Anticoagulants oraux directs et anticonvulsivants : tenter de faire la lumière sur une zone grise thérapeutique

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Par Nancy Volkers, chargée de communication de l'ILAE

Traduit par François Stockart

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Volkers N, Stockart F. Anticoagulants oraux directs et anticonvulsivants : tenter de faire la lumière sur une zone grise thérapeutique. Epigraph 2025; 27(4): 61-68.

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Jusqu'à 10 % des personnes atteintes d'épilepsie qui prennent des anticonvulsivants prennent également des anticoagulants pour réduire leurs risques d'accident vasculaire cérébral et de crise cardiaque.

Les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (EI-ASM), tels que la carbamazépine et le phénobarbital, augmentent l'activité des enzymes qui métabolisent d'autres médicaments, y compris les anticoagulants. Les EI-ASM peuvent améliorer le métabolisme des antagonistes de la vitamine K tels que la warfarine, ce qui peut entraîner une réduction des taux sanguins de l'anticoagulant et augmenter le risque de caillots sanguins.

Des études ont également suggéré que les EI-ASM affectent le métabolisme des anticoagulants oraux directs (AOD) de la même manière, augmentant ainsi le risque de caillot sanguin. Certaines publications ont soulevé des inquiétudes quant à l'interaction d’autres anticonvulsivants avec les AOD, tels que le lévétiracétam et l'acide valproïque. Les guidelines actuelles sur la question recommandent d'éviter l'utilisation simultanée d'EI-ASM et d' AOD et appellent à la prudence lors de la prise du lévétiracétam avec un AOD.

Warfarine vs. coagulants oraux à action directe

La warfarine, utilisée depuis les années 1950, agit indirectement sur la coagulation en inhibant la synthèse de la vitamine K, ce qui entraîne une réduction de l'activité de plusieurs facteurs de coagulation.

« Le bon et le mauvais côté de la warfarine, c'est que nous disposons en fait d'une mesure, le rapport international normalisé (RIN), qui permet d'examiner l'activité de la warfarine et nous pouvons ajuster la dose pour atteindre un certain RIN cible », a déclaré Timothy Welty, qui a récemment pris sa retraite en tant que professeur et directeur de la recherche, de l'innovation et des initiatives mondiales pour le Collège de pharmacie et des sciences de la santé de Drake University (États-Unis). « Le problème, c'est qu'il y a beaucoup de choses qui influencent l'activité de la warfarine et qui la rendent plus ou moins efficace. Et ces choses incluent l'alimentation et les interactions avec d'autres médicaments. La warfarine est beaucoup plus difficile à gérer, car même d'un jour à l'autre, vous pouvez avoir des fluctuations de son activité.

La warfarine a également deux formes possibles, et chacune est métabolisée par différentes enzymes hépatiques. « L'interaction de la warfarine avec d'autres médicaments devient un problème complexe nécessitant beaucoup de surveillance et d'ajustements de dose », déclare Welty.

En revanche, déclare-t-il, « les anticoagulants oraux directs (AOD) sont un peu plus faciles à gérer et il n'y a pas de fluctuation en termes de dosage. Des études ont montré qu'il y a moins de risque de saignements. Du point de vue des interactions médicamenteuses, la plupart des AOD impliquent des systèmes d'enzymes hépatiques, en particulier le CYP3A4. Lorsque nous pensons aux médicaments antiépileptiques et à la phénytoïne, à la carbamazépine et au phénobarbital qui sont des inducteurs enzymatiques, nous devons nous inquiéter du fait que certains médicaments anticonvulsivants inducteurs d'enzymes diminuent l'efficacité des AOD.

Les antagonistes de la vitamine K comme la warfarine sont encore largement utilisés dans de nombreuses régions du monde et dans des populations pour lesquelles les AOD sont contre-indiqués.

Manque de recherche clinique

Un revue de huit bases de données sur les médicaments publiée en 2019 a révélé des incohérences dans la déclaration des interactions entre des tyês spécifiques d'EI-ASM et d'AOD. Seulement 30 % des interactions étaient répertoriées dans les huit bases de données, et il y avait des incohérences dans les évaluations de leur gravité.

Une revue systématique de 2023 a analysé 15 études axées sur les EI-ASM et les AOD, dont six études de cohorte, quatre abstracts de conférences, deux lettres à l'éditeur et trois rapports de cas. Les auteurs ont déclaré que bien que les données disponibles indiquent un risque accru possible d'événements de caillots sanguins en combinant les EI-ASM et les AOD, elles sont insuffisantes pour tirer des conclusions définitives.

« Nous manquons de recherche clinique et son interprétation est compliquée par des limites méthodologiques », déclare Emily K. Acton, épidémiologiste et étudiante en médecine à l’University of Illinois College of Medicine. Acton est première autrice des revues de 2019 et de 2023. « L'incertitude entourant ces interactions médicamenteuses est particulièrement préoccupante pour les pays à revenu intermédiaire et faible, où les ASM induisant des enzymes restent des piliers fréquents du traitement de l'épilepsie », déclare-t-elle.

En 2024, Acton et ses collègues ont publié une revue rétrospective dans JAMA Neurology qui analyse les données de soins de santé américaines recueillies entre octobre 2010 et septembre 2021. L'examen a permis d'identifier plus de 14 000 événements de caillots sanguins et 14 000 épisodes d'hémorragie majeure chez les personnes prenant un anticonvulsivant et un AOD.

L'étude compare les personnes prenant des EI-ASM à celles qui prennent d'autres anticonvulsivants et n'a révélé aucune augmentation du risque d'événements de caillot sanguin associé à l'utilisation d'EI-ASM et d’AOD  (rapport de risque ajusté 1,10 [intervalle de confiance à 95 % 0,82-1,46]). Cependant, l'analyse révèle une réduction du risque d'événements hémorragiques majeurs associés à l'utilisation d'EI-ASM et de DOAC (rapport de risque ajusté 0,63 [intervalle de confiance à 95 % 0,44-0,89]).

Les résultats suggèrent des interactions

Les résultats de la revue étaient quelque peu inattendus, déclare Marian Galovic, chef du service d'épileptologie et neurologue principal à l'Université de Zurich, qui n'a pas participé à la recherche.

« Un certain nombre d'études antérieures, qui présentaient peut-être un risque légèrement plus élevé de biais, ont révélé un risque accru d'événements cardiovasculaires et thromboemboliques », déclare-t-il. « J'ai été surpris que cette étude ne le montre pas. L'étude a bien observé un risque plus faible d'hémorragie, ce qui montre que quelque chose se passe. Les anticonvulsivants peuvent causer une petite réduction de l'efficacité des AOD, ce qui réduit le risque [de saignement] tout en conservant un effet suffisant.

« Bien que ces résultats suggèrent que les anticonvulsivants qui induisent des enzymes ne sont pas associés à un risque thromboembolique accru, je dirais que la réduction apparente du risque de saignement serait compatible avec une activité anticoagulante réduite », convient Piero Perucca, professeur d'épilepsie chez l'adulte et directeur du programme d'épilepsie à Austin Health, Melbourne, qui n'a pas participé à la recherche. « Je pense que c'est un signal qu'il y a effectivement une interaction. »

Galovic déclare que bien que l'étude ait été bien ralisée, elle souffre des limites qui affectent toute étude rétrospective utilisant des données collectées à d'autres fins. Il note toutefois que l'occurence d'unessai randomisé contrôlé sur ces interactions médicamenteuses est peu probable.

« Ce serait un énorme essai et c'est tout simplement impossible », déclare Galovic. « Vous devez donc essayer de l'étudier à l'aide de données rétrospectives et de techniques statistiques. Cependant, des études antérieures ont également utilisé ces techniques et elles ont trouvé, je pense, une augmentation d'environ 30 % du risque d'événements thromboemboliques pour les personnes qui prenaient des EI-ASM.

Au moins deux études de cohorte rétrospectives ont révélé que les personnes prenant des AOD et présentant un caillot sanguin étaient environ deux fois plus susceptibles de prendre un EI-ASM. Des associations ont été trouvées pour le topiramate et la phénytoïne dans une étude, et pour la carbamazépine, la phénytoïne, l'acide valproïque et le lévétiracétam dans une autre étude. Dans une analyse du système de déclaration des événements indésirables de la Food and Drug Administration aux États-Unis, des chercheurs ont constaté que, par rapport à d'autres ASM, les patients traités avec un AOD et de la carbamazépine, de la phénytoïne ou du phénobarbital présentaient un risque accru de 80% d'événements de caillot sanguin. Cette analyse n'a pas révélé de risque accru pour les patients prenant de l'acide valproïque ou du lévétiracétam.

Limites de l'étude

Le suivi relativement court est une limite reconnue de l’étude publiée dans JAMA Neurology.

« Pour près de 80 % de l'ensemble de la cohorte, le suivi était de six mois ou moins », déclare Perucca. « Cela a vraiment limité la capacité de capturer des événements pertinents se produisant sur des périodes plus longues. »

Galovic note que les effets de la fibrillation auriculaire peuvent se manifester sur plusieurs mois ou plusieurs années, « donc faire des observations sur quelques mois seulement, ce n'est pas assez long », déclare-t-il .

De plus, l'utilisation d'autres anticoagulants s'ajoutant aux AOD était plus fréquente chez les personnes recevant des EI-ASM : 19,3 %, contre 13,8 % chez les personnes prenant d'autres anticonvulsivants .

« Ils reconnaissent qu'une sensibilisation des prestataires médicaux aux interactions médicamenteuses potentielles entre les EI-ASM et les AOD aurait pu entraîner des différences de soins ou de suivi médical », déclare Perucca. « Cette différence répondait à des critères prédéfinis de déséquilibres importants entre les groupes. »

Les groupes différaient également dans le pourcentage de diagnostics d'insuffisance rénale, avec 27,6 % dans le groupe prenant d'autres anticonvulsivants que les EI-ASM et 19,5 % dans le groupe EI-ASM.

Les doses et les ajustements posologiques des médicaments n'étaient pas disponibles dans les données utilisées dans l’étude publiée dans JAMA Neurology.

Lévétiracétam et valproate

Bien que le lévétiracétam ne soit pas un EI-ASM, certaines publications ont suggéré des interactions entre le lévétiracétam et les AOD. Pour tenir compte d'un facteur de confusion potentiel, Acton et ses collègues ont réanalysé les données après avoir exclu les événements avec des prescriptions de lévétiracétam. Bien que la réanalyse ait conduit à des résultats similaires, Perucca note que « cette analyse a conduit à une réduction de près de 40 % de la taille d'échantillon, avec des implications évidentes en termes de puissance statistique ».

En 2018, l' European Heart Rhythm Organization a publié des guidelines appelant à la prudence dans l'utilisation simultanée du lévétiracétam et des AOD.

« Ils disaient d'être prudent parce que le lévétiracétam est un inducteur de la glycoprotéine p (P-gp) », déclare Galovic. « Et les épileptologues disaient : « Et bien, cela ne peut tout simplement pas être vrai. »

Un commentaire sur les guidelines de 2018 note que les préoccupations concernant le lévétiracétam étaient fondées sur des modèles animaux, tandis que les études cliniques indiquent que le lévétiracétam n'est pas un inducteur de la P-gp chez l'humain. Depuis 2018, les études sur les interactions entre le lévétiracétam et les AOD présentes des résultats incompatibles ; Certaines ont montré un risque accru d'hémorragie majeure, d'autres une association avec une augmentation des caillots sanguins, et d'autres encore n'ont trouvé aucune association.

Des questions ont également été soulevées sur les interactions potentielles entre l'acide valproïque et les AOD, bien que les recherches sur ce sujet soient rares. Une étude a révélé un risque accru d'événements de caillots sanguins chez 124 personnes atteintes de fibrillation auriculaire prenant de l'acide valproïque et un AOD, et un rapport de cas a indiqué un risque de thrombose veineuse profonde chez un homme prenant de l'acide valproïque et du rivaroxaban, avec des taux sanguins d'AOD qui étaient « bien inférieurs au 5e percentile ».

Incertitude et complexité

Bien qu'il qualifie les résultats de l' étude publiée dans JAMA Neurology d  "encourageants », Galovic a déclaré qu'il attend que d'autres recherches apportent des éclaircissements. « Il y a des preuves contradictoires », déclare-t-il. « Honnêtement, je ne serais pas surpris si, dans les deux prochaines années, nous voyons une étude similaire qui montre le contraire. »

Perucca note que la pharmacocinétique n'est qu'un aspect de la question. « Nous ne prenons même pas en compte les interactions pharmacodynamiques, qui sont souvent imprévisibles », déclare-t-il. « Cela ajouter juste une couche supplémentaire à la complexité d'étude cette question. »

Galovic note également que l'épilepsie elle-même est associée à un risque accru d'accident vasculaire cérébral – environ 2 à 3 fois le risque qui fait face la population générale. « Nous ne comprenons pas vraiment pourquoi », déclare-t-il. « Les personnes atteintes d'épilepsie post-AVC courent un risque plus élevé d'avoir un autre AVC, évidemment, mais cela semble être indépendant. Il y a beaucoup de discussions sur des choses comme le cœur épileptique et s'il y a des changements intrinsèques du système cardiovasculaire chez les personnes atteintes d'épilepsie.

Etude de simulation

Une étude publiée en 2024 dans Epilepsia utilise des simulations basées sur des données précédemment publiées pour prédire les effets de nouveaux anticonvulsivants et de leurs doses sur la pharmacocinétique des AOD.

Bien qu'il existe des données sur les effets des inducteurs puissants, on en sait beaucoup moins sur les nouveaux anticonvulsivants, déclare Sara Eyal, professeur à l'École de pharmacie de l' Hebrew University of Jerusalem  et première autrice de l'article. « Nous ne savions pas quoi dire aux patients, quoi dire à leurs médecins [sur les interactions avec les AOD], c'est pourquoi nous avons mené l'étude. »

Eyal et ses collègues ont utilisé les équations et les paramètres d'une étude précédente qui avait simulé l'induction de l'enzyme cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). « Nous avons pris nos données et les avons utilisées pour prédire l'effet des anticonvulsivants sur les AOD », a-t-elle déclaré. « Nous sommes en mesure de prédire que certains des nouveaux ASM seraient seraient relativement sûrs chez les patients traités avec des AOD : par exemple, l'eslicarbazépine et le rufinamide. »

L'étude conclut qu'il est peu probable que le dabigatran et l'edoxaban soient affectés par des doses faibles à modérées d'oxcarbazépine, d'eslicarbazépine, de rufinamide ou de clobazam, et les auteurs suggèrent que l'edoxaban soit considéré comme l’AOD de choix pour les patients sous anticonvulsivants.

Les auteurs mettent en garde contre la prescription d'AOD aux personnes prenant de puissants inducteurs du CYP3A4, tels que la carbamazépine ou le phénobarbital, et aux personnes traitées avec plus de100 mg/jour de cénobamate. Si un AOD est administré dans ces cas, les auteurs recommandent de faire un suivi des AOD et l'apport d'une équipe multidisciplinaire.

« L'équipe devrait être composée d'un épileptologue, d'un hématologue et d'un pharmacien clinicien ou d'un pharmacologue », déclare Eyal. « De plus, nous recommandons de surveiller l'activité de lAOD', plutôt que les niveaux, car les niveaux pourraient être trompeurs. »

Enfin, l'étude conclut que les AOD peuvent être prescrits aux patients prenant des anticonvulsivants inhibiteurs d'enzymes, mais que la prudence est de mise, en particulier avec le cannabidiol. « Il peut y avoir un risque plus élevé de saignement avec cette combinaison », déclare Eyal. Elle dit que les médecins et les pharmaciens devraient également se renseigner activement sur l'utilisation de produits à base de cannabis contenant du cannabidiol auprès des patients chez qui les AOD sont envisagés.

Il y a également des limites à cette étude, note Perucca. « Les simulations étaient particulièrement limitées en ce qui concerne les EI-ASM ; il y avait plus de données pour les autres anticonvulsivants », déclare-t-il. « Ils se sont également concentrés uniquement sur les interactions causées par des changements dans l'activité de CP3A4 et de la glycoprotéine P, et n'ont pas pris compte de toutes les interactions possibles entre les AOD et les anticonvulsivants. »

Messages à retenir

Considérant les publications récentes dans le contexte de l'ensemble des preuves existantes, Perucca et Galovic se montrent prudents.

« Je pense que, dans la mesure du possible, il serait conseillé d'éviter les AOD avec de forts EI-ASM, ainsi qu'avec le valproate et le lévétiracétam », déclare Perucca. « Deux approches possibles pour contourner ces problèmes sont de remplacer un AOD par un antagoniste de la vitamine K, comme la warfarine, ou de remplacer un anticonvulsivant sujet à l'interaction avec les AOD par un autre qui ne l'est pas. Evidemment, il y a des limites inhérentes à chaque option. L'une est de renoncer aux avantages des AOD par rapport aux antagonistes de la vitamine K, et l'autre est que le changement d'anticonvulsivant comporte un risque de crises d'épilepsie.

Galovic dit qu'il essaierait d'éviter de prescrire un EI-ASM à quelqu'un qui prend déjà un AOD. « J'essaierais de chercher quelque chose qui a un profil sûr où je ne m'attendrais pas à une interaction », déclare-t-il . « Et j'envisagerais d'obtenir des mesures des concentrations plasmatiques et d'efficacité [des AOD]. »

Perucca appelle à de nouvelles recherches pour élucider les risques et la pertinence clinique des interactions entre anticonvulsivant et AOD.

« Des études devraient être menées sur les interactions entre les AOD et les anticonvulsivants inducteurs ou inhibiteurs d'enzymes, mais aussi pour mieux clarifier les interactions potentielles avec le lévétiracétam et avec les anticonvulsivant plus récents, pour lesquels les données sont très rares ou totalement absentes », déclare-t-il. « En particulier dans le cas de l'acide valproïque et du lévétiracétam, nous devons mieux comprendre les mécanismes et aller au-delà de la pharmacocinétique. »

Enfin, dit Perucca, « il serait utile de comprendre si la surveillance de l'activité des AOD ou de la concentration sérique a un effet sur l'optimisation des soins. Il s'agit d'un domaine complexe et nous avons besoin de tests de suivi fiables, de protocoles et d'une formation pour les cliniciens comme moi sur la façon d'interpréter es résultats. Et le suivi des AOD n'est pas disponible partout, donc si nous voulons commencer à mettre cela en œuvre, ce suivi être mise à disposition.

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