Anticoagulantes orales de acción directa y medicamentos anti-crisis epilépticas: tratando de dar luz sobre una zona gris terapéutica

Read in English | Lire en français

Leer más Epigraph en español

Por Nancy Volkers, oficial de comunicaciones de ILAE

Traducido por Jaime Carrizosa

---

Volkers N, Carrizosa J. Anticoagulantes orales de acción directa y medicamentos anti-crisis epilépticas: tratando de dar luz sobre una zona gris terapéutica. Epigraph 2025; 27(2): 12-18.

---

Hasta el 10% de las personas con epilepsia que toman medicamentos anticrisis epilépticas, también toman anticoagulantes para reducir sus riesgos de accidente cerebrovascular y ataque cardíaco.

Los medicamentos anticrisis epilépticas inductores de enzimas (MAC-IE), como la carbamazepina y el fenobarbital, aumentan la actividad de las enzimas que metabolizan otros fármacos, incluidos los anticoagulantes. Los MAC-IE pueden mejorar el metabolismo de los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, lo que puede reducir los niveles sanguíneos del anticoagulante y aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos.

Los estudios también han sugerido que los MAC-IE afectan el metabolismo del anticoagulante oral de uso directo (ACOD) de manera similar, aumentando el riesgo de coágulos sanguíneos. Algunas publicaciones han planteado preocupaciones acerca de la interacción de otras MAC con los DOAC, como el levetiracetam y el ácido valproico. Las directrices actuales sobre el tema recomiendan evitar el uso simultáneo de MAC-IE y ACOD e instan a tener precaución al combinar levetiracetam con un ACOD.

Warfarina versus coagulantes orales de acción directa

La warfarina, en uso desde la década de 1950, actúa indirectamente sobre la coagulación al inhibir la síntesis de vitamina K, lo que conduce a una reducción de la actividad de varios factores de coagulación.

"La parte buena y la parte mala de la warfarina es que en realidad tenemos una medida, el índice internacional normalizado (INR), para observar la actividad de la warfarina y podemos ajustar la dosis para alcanzar un determinado INR objetivo", dijo Timothy Welty, quien recientemente se jubiló como profesor y director de investigación, innovación e iniciativas globales de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Salud de la Universidad Drake (EE. UU.). "Lo malo es que hay muchas cosas que influyen en la actividad de la warfarina y la hacen más o menos efectiva. Y esas cosas incluyen la dieta y las interacciones entre los medicamentos. La warfarina es mucho más difícil de manejar, porque incluso de un día a otro puede haber fluctuaciones en la actividad".

La warfarina también tiene dos formas de imagen especular, cada una de las cuales se metaboliza a través de diferentes enzimas hepáticas. "La interacción de los medicamentos con la warfarina se convierte en un tema complejo que requiere mucho monitoreo y ajustes de dosis", dijo Welty.

En contraste, dijo, "los anticoagulantes orales de acción directa (ACOD) son un poco más fáciles de manejar y no hay fluctuación con ellos en términos de dosis. Los estudios han demostrado que hay menos riesgo de sangrado. Desde el punto de vista de la interacción farmacológica, la mayoría de los ACOD involucran sistemas de enzimas hepáticas, en particular CYP3A4. Cuando pensamos en los medicamentos anticrisis epilépticas y en la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital como inductores de enzimas, tenemos que preocuparnos de que ciertos medicamentos anticrisis epilépticas inductores de enzimas disminuyan la eficacia de los ACOD".

Los antagonistas de la vitamina K, como la warfarina, todavía se usan ampliamente en muchas regiones del mundo y en poblaciones para las que los ACOD están contraindicados.

Falta de investigación clínica

Una revisión de 2019 de ocho bases de datos de medicamentos encontró inconsistencias en los informes de las interacciones entre MAC-IE y ACOD específicos. Solo el 30% de las interacciones se enumeraron en las ocho bases de datos, y hubo inconsistencias en las calificaciones de gravedad.

Una revisión sistemática de 2023 analizó 15 estudios centrados en las MAC-IE y los ACOD, incluidos seis estudios de cohortes, cuatro resúmenes de conferencias, dos cartas al editor y tres informes de casos. Los autores afirmaron que, si bien los datos disponibles apuntan a un posible aumento del riesgo de eventos de coágulos sanguíneos por la combinación de MAC-IE y ACOD, estos son insuficientes para sacar conclusiones definitivas.

"La investigación clínica es deficiente y complicada en su interpretación por las limitaciones metodológicas", dijo Emily K. Acton, epidemióloga y estudiante de medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Illinois. Acton es la primera autora de las revisiones de 2019 y 2023. "La incertidumbre que rodea a estas interacciones farmacológicas es particularmente preocupante para los países de ingresos medios y bajos, donde los MAC inductores de enzimas siguen siendo pilares frecuentes del tratamiento de la epilepsia", dijo.

En 2024, Acton y sus colegas publicaron una revisión retrospectiva en JAMA Neurology que analizó los datos de atención médica de EE. UU. recopilados entre octubre de 2010 y septiembre de 2021. La revisión identificó más de 14,000 eventos de coágulos sanguíneos y 14,000 episodios de sangrado grave entre las personas que tomaban un MAC y un ACOD.

El estudio comparó a los que tomaban MAC-IE con los que no tomaban MAC-IE y no encontró un aumento del riesgo de eventos de coágulos sanguíneos asociados con el uso MAC-IE y ACOD (cociente de riesgo ajustado 1,10 [IC del 95%: 0,82-1,46]). Sin embargo, el análisis sí encontró una reducción en el riesgo de eventos hemorrágicos graves asociados con el uso de MAC-IE y ACOD (cociente de riesgo ajustado 0,63 [IC del 95%: 0,44-0,89]).

Los hallazgos sugieren interacciones

Los hallazgos de la revisión fueron algo inesperados, dijo Marian Galovic, jefa de epileptología y neuróloga principal de la Universidad de Zúrich, que no participó en la investigación.

"Varios estudios anteriores, que quizá tenían un riesgo ligeramente más alto de sesgo, sí encontraron un mayor riesgo de eventos cardiovasculares y tromboembólicos", dijo. "Me sorprendió que este estudio no lo hiciera. El estudio observó un menor riesgo de hemorragia, lo que muestra que algo si está sucediendo. Los MAC pueden estar causando una pequeña reducción en la eficacia del ACOD, lo que reduce el riesgo [de sangrado] pero aún mantiene un efecto suficiente".

"Aunque estos hallazgos sugieren que los MAC-IE no se asocian con un mayor riesgo tromboembólico, yo diría que la reducción aparente del riesgo de sangrado sería consistente con una menor actividad anticoagulante", coincidió Piero Perucca, profesor de epilepsia en adultos y director del programa integral de epilepsia de Austin Health, Melbourne, que no participó en la investigación. "Creo que es una señal de que, de hecho, hay una interacción".

Galovic dijo que si bien el estudio está bien hecho, comparte limitaciones como cualquier otro estudio retrospectivo que utilice datos recopilados para otros fines. Sin embargo, anotó que los ensayos controlados aleatorios sobre estas interacciones farmacológicas son poco probables.

"Sería una gran prueba y es simplemente imposible", dijo Galovic. "Así que se trata de estudiarlo utilizando datos retrospectivos y técnicas estadísticas. Sin embargo, estudios anteriores también emplearon estas técnicas y encontraron, creo, un aumento del riesgo de alrededor del 30% en los eventos tromboembólicos para aquellos que toman MAC-IE".

Al menos dos estudios de cohorte retrospectivos han encontrado que las personas que tomaban ACOD y experimentaban un evento de coágulos de sangre tenían aproximadamente el doble de probabilidades de tomar un MAC-IE. Se encontraron asociaciones para el topiramato y la fenitoína en un estudio, y para la carbamazepina, la fenitoína, el ácido valproico y el levetiracetam en otro estudio. En un análisis del sistema de notificación de eventos adversos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos, los investigadores encontraron que, en comparación con otros MAC, los pacientes tratados con un ACOD y carbamazepina, fenitoína o fenobarbital tenían un riesgo un 80% mayor de eventos de coágulos sanguíneos. Este análisis no encontró un aumento del riesgo para los pacientes que tomaban ácido valproico o levetiracetam.

Limitaciones del estudio

El seguimiento relativamente corto fue una limitación reconocida del estudio JAMA Neurology.

"Para casi el 80% de toda la cohorte, el seguimiento fue de seis meses o menos", dijo Perucca. "Esto realmente limitó la capacidad de capturar eventos relevantes que ocurrieron durante períodos de tiempo más largos".

Galovic anotó que los efectos de la fibrilación auricular pueden ocurrir durante muchos meses o años, "así que solo observar durante un par de meses no es suficiente", dijo.

Además, el uso de otros anticoagulantes además de los ACOD fue más prevalente entre las personas que recibían MAC-IE: 19,3%, frente al 13,8% en las personas que no recibían MAC-IE.

"Reconocen que el conocimiento de los proveedores sobre las posibles interacciones farmacológicas entre los MAC-IE y los ACOD podría haber llevado a diferencias en la atención o el monitoreo", dijo Perucca. "Esta diferencia cumplió con los criterios predefinidos para importantes desequilibrios entre grupos".

Los grupos también difirieron en el porcentaje de diagnósticos de insuficiencia renal, con un 27,6% en el grupo sin MAC-IE y un 19,5% en el grupo MAC-IE.

Las dosis y los ajustes de dosis de los medicamentos no estaban disponibles en el conjunto de datos utilizado en el  estudio JAMA Neurology.

Levetiracetam y valproato

Aunque el levetiracetam no es una MAC-IE, algunas publicaciones han sugerido interacciones entre el levetiracetam y los ACOD. Para tener en cuenta los posibles factores de confusión, Acton y sus colegas volvieron a analizar los datos después de excluir los eventos con recetas de levetiracetam. Si bien el nuevo análisis arrojó resultados similares, Perucca señaló que "esto condujo a una reducción de casi el 40% en el tamaño de la muestra, con implicaciones obvias de poder (estadístico)".

En 2018, la Organización Europea del Ritmo Cardíaco elaboró unas directrices en las que se instaba a tener precaución al utilizar levetiracetam y ACOD al mismo tiempo.

"Decían que había que tener cuidado porque el levetiracetam es un inductor de la glicoproteína p (P-gp)", dijo Galovic. "Y los epileptólogos decían: 'Bueno, esto simplemente no puede ser cierto'".

Un comentario a las directrices de 2018 señaló que las preocupaciones sobre el levetiracetam se basaban en modelos animales, mientras que los estudios clínicos indican que el levetiracetam no es un inductor de P-gp en humanos. Desde 2018, los estudios sobre las interacciones entre levetiracetam y los ACOD son inconsistentes: algunos han mostrado un mayor riesgo de hemorragia grave, otros una asociación con un aumento de los eventos de coágulos sanguíneos y otros no encuentran asociaciones.

También se han planteado preguntas sobre las posibles interacciones entre el ácido valproico y los ACOD, aunque la investigación es escasa. El ácido valproico es un medicamento inhibidor de enzimas, un estudio encontró un mayor riesgo de eventos de coágulos sanguíneos en 124 personas con fibrilación auricular que tomaban ácido valproico y un ACOD, y un informe de caso indicó un riesgo de trombosis venosa profunda en un hombre que tomaba ácido valproico y rivaroxabán, con niveles sanguíneos del ACOD que estaban "muy por debajo del percentil 5".

Incertidumbre y complejidad

Aunque califica los resultados del estudio de JAMA Neurology como  "alentadores", Galovic dijo que esperaría a que más investigaciones proporcionen claridad. "Hay pruebas contradictorias", dijo. "Honestamente, no me sorprendería si en los próximos dos años veamos un estudio similar que muestre lo contrario".

Perucca señaló que la farmacocinética es solo un aspecto de la cuestión. "Ni siquiera consideramos las interacciones farmacodinámicas, que a menudo son impredecibles", dijo. "Simplemente agrega una capa adicional a la complejidad de estudiar esto".

Galovic también anotó que la epilepsia en sí misma se asocia con un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, alrededor de 2 a 3 veces el riesgo de la población general. "No entendemos muy bien por qué es así", dijo. "Las personas con epilepsia posterior a un accidente cerebrovascular tienen un mayor riesgo de sufrir otro accidente cerebrovascular, obviamente, pero parece ser independiente de eso. Hay mucha discusión sobre cosas como el corazón epiléptico y si hay cambios intrínsecos en el sistema cardiovascular en las personas con epilepsia".

Estudio de simulación

Un estudio de 2024 en Epilepsia utilizó una serie de simulaciones basadas en datos publicados anteriormente para predecir los efectos de los MAC más nuevos y sus dosis en la farmacocinética de los ACOD.

Si bien existen datos sobre los efectos de los inductores fuertes, se sabe mucho menos sobre los MAC más nuevos, dijo Sara Eyal, profesora de la Facultad de Farmacia de la Universidad Hebrea de Jerusalén y primera autora del artículo. "No sabíamos qué decirles a los pacientes, qué decirles a sus médicos [sobre las interacciones con los ACOD], por lo que realizamos el estudio".

Eyal y sus colegas utilizaron ecuaciones y parámetros de un estudio anterior que creó simulaciones para la inducción de la enzima citocromo P450 3A4 (CYP3A4). "Tomamos nuestro conjunto de datos y lo usamos para predecir el efecto de los MAC en los ACOD", dijo. "Pudimos predecir que algunos de los MAC más nuevos serían relativamente seguros en pacientes tratados con ACOD: por ejemplo, la eslicarbazepina y la rufinamida".

El estudio concluyó que era poco probable que el dabigatrán y el edoxabán se vieran afectados por dosis bajas a moderadas de oxcarbazepina, eslicarbazepina, rufinamida o clobazam, y los autores sugirieron que el edoxabán se considerara el ACOD de elección para los pacientes en esos MAC.

Los autores advirtieron contra la prescripción de ACOD a las personas que toman inductores fuertes del CYP3A4, como la carbamazepina o el fenobarbital, y a las personas tratadas con cenobamato de >100 mg/día. Si se da un ACOD en estos casos, los autores recomiendan el seguimiento del ACOD y el seguimiento por un equipo multidisciplinario.

"El equipo debe estar formado por un epileptólogo, un hematólogo y un farmacéutico clínico o farmacólogo", dijo Eyal. "Además, recomendamos monitorear la actividad del ACOD, en lugar de los niveles, porque los niveles podrían ser engañosos".

Finalmente, el estudio concluyó que los ACOD se pueden recetar a pacientes que toman MAC inhibidores de enzimas, pero se requiere precaución, particularmente con el cannabidiol. "Puede haber un mayor riesgo de sangrado con esta combinación", dijo Eyal. Dijo que los médicos y farmacéuticos también deben indagar activamente sobre el uso de productos de cannabis que contienen cannabidiol con los pacientes en los que se consideran los ACOD.

Este estudio también tiene limitaciones, anotó Perucca. "Las simulaciones fueron particularmente limitadas cuando se trataba de MAC-IE; había más datos para los MAC que no son IE", dijo. "También se centraron únicamente en las interacciones causadas por los cambios en la actividad de CP3A4 y la glicoproteína P, y no tuvieron en cuenta todas las posibles interacciones entre los DOAC y los MAC".

Mensajes para llevar a casa

Teniendo en cuenta las publicaciones recientes en el contexto de evidencia existente, tanto Perucca como Galovic se mostraron cautelosos.

"Creo que, en la medida de lo posible, sería aconsejable evitar los ACOD con MAC-IE fuertes, así como con valproato y levetiracetam", dijo Perucca. "Dos posibles enfoques para eludir estos problemas son cambiar de un ACOD a un antagonista de la vitamina K, como la warfarina, o reemplazar un MAC propenso a la interacción con los ACOD por uno que no lo sea. Obviamente, hay advertencias inherentes al hacerlo. Una es renunciar a las ventajas de los ACOD sobre los antagonistas de la vitamina K, y la otra es que cambiar los MAC conlleva un riesgo de crisis epilépticas intercurrentes".

Galovic dijo que trataría de evitar recetar un MAC-IE a alguien que ya está tomando un ACOD. "Trataría de buscar algo que tenga un perfil seguro en el que no esperaría una interacción", dijo. "Y consideraría obtener mediciones de las concentraciones plasmáticas y la eficacia [de ACOD]".

Perucca pidió más investigación para dilucidar los riesgos y la relevancia clínica de las interacciones entre MAC-IE y ACOD.

"Se deben realizar estudios sobre las interacciones entre los ACOD y los MAC-IE o inhibidores de enzimas, pero también para aclarar mejor las interacciones potenciales con el levetiracetam y con los MAC más nuevos, porque los datos son muy escasos o faltan por completo", planteó. "Especialmente en los casos del ácido valproico y el levetiracetam, necesitamos comprender mejor los mecanismos e ir más allá de la farmacocinética".

Por último, dijo Perucca, "sería útil comprender si monitorizar la actividad del ACOD o la concentración sérica tiene un efecto en la optimización de la atención. Es un campo complejo y necesitamos ensayos de seguimiento fiables, protocolos y educación para los médicos como yo sobre cómo interpretar los hallazgos. Y el monitoreo de los ACOD no está disponible en todas partes, por lo que si queremos comenzar a implementarlo, debe estar disponible".

Más en español

ILAE en español

Epigraph en español